首个一类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液获批上市，中国CAR-T治疗蓝图展开！

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来了，瑞基奥仑赛注射液正式获批！

2021年9月3日，首个一类新药CAR-T产品（商品名倍诺达）瑞基奥仑赛注射液获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL），瑞基奥仑赛注射液也成为全球第六个获批的CAR-T产品。

2018年，瑞基奥仑赛注射液获得中国首个以CD19为靶点的临床研究批件并获得国家重大新药创制专项的支持，于2020年6月新药上市申请获得NMPA的受理，并于2020年9月被授予新药申请优先审评资格，于今日终于正式落定，为我国R/R LBCL患者带来无限希望。

值得一提的是，瑞基奥仑赛注射液与我国另一CAR-T产品有所不同——有别于直接从国外引进，瑞基奥仑赛注射液基于美国巨诺公司的JCAR017进行优化开发的一款全新的产品，在中国是按照一类新药流程和标准通过了药品审查和专家审查。一类新药的研发具有长时间、多阶段、高投入性和高风险性，尤其是CAR-T细胞治疗对个体化的要求非常严格，对其流程、质量控制和安全性要求就非常高。

瑞基奥仑赛注射液以非常快的速度通过国家的审核，并最终获批上市，可能得益于特殊的研发背景以及其卓越的注册临床研究数据。从其公开的数据我们看到，瑞基奥仑赛注射液的客观缓解（ORR）率达76%，临床完全缓解（CCR）率达52%，中位缓解持续时间达8.0个月，一年总生存（OS）率超70%，在短期以及长期疗效上都交出了优异的答卷，最重要的是其安全性数据卓越——3级及以上细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NT）发生率仅为5.1%和3.4%，从而使监管者、临床专家对其更有信心。

获批截图

立足循证，疗效、安全性双重保障

进入R/R状态是所有淋巴瘤患者都不愿面对的岔路口和困境——随着疾病的进展，缺乏有效治疗手段，死亡风险不断增加。而在以前，R/R LBCL三线及以上的传统治疗方案，治疗效果一般，患者的CR率和生存率都不乐观，如何为患者搏得一线生机、延长生存期是摆在所有研究者和临床医生面前的现实难题。

此次获批基于的RELIANCE研究是目前中国最大规模的CAR-T治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的注册临床研究，评估了CD19 CAR-T细胞即瑞基奥仑赛注射液在既往接受多线（≥2线）治疗的中国成人R/R LBCL患者中的临床疗效和安全性。

2020年美国血液学会（ASH）年会公布的数据显示：患者在6个月时最佳ORR高达75.9%，最佳CRR高达51.7%。患者首次达到完全缓解（CR）的中位时间仅为0.95个月，彰显出瑞基奥仑赛注射液迅速缓解的“硬实力”。从长期疗效数据来看，1年OS率达77%；中位无进展生存（PFS）和缓解持续时间（DOR）分别为7.0个月（95%CI，5.5-NA）和8.0个月（95%CI，5.09-NA），意味着瑞基奥仑赛注射液能够产生快速而持久的缓解^[1]。

图2 RELIANCE研究ORR、CRR结果

细胞因子风暴（CRS）和神经系统毒性（NT）在CAR-T治疗诞生之初即为备受临床医生关注的安全性问题，严密监测、规范管理是“守”住患者生命安全的重要保障。在RELIANCE研究中3级及以上CRS和NT发生率分别为5.1%和3.4%，未发生药物相关性死亡事件，意味着瑞基奥仑赛注射液能为R/R LBCL患者带来疗效与安全性的双赢。

结构优化，中国产品、国际品质

瑞基奥仑赛注射液是在美国JUNO公司JCAR017工艺平台基础上，自主研发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞产品。瑞基奥仑赛注射液使用4-1BB作为共刺激域。在一些体内外研究中，4-1BB共刺激域显示出了更好的安全性和有效性，相较于CD28共刺激域，基于4-1BB共刺激域的CAR-T细胞在体内续存时间更长^[2,3]。

此外，瑞基奥仑赛注射液采用T细胞纯化、冻存、慢病毒载体、动态扩增等先进且成熟的生产工艺和技术，确保工艺的稳健性和生产成功率；面对自体细胞产品生产的挑战，瑞基奥仑赛注射液采用全程自动化、封闭的生产工艺，且在整体化的工艺和质量控制策略方面，保证了产品生产的可控性和质量的一致性，实现规模化生产，更值得一提的是瑞基奥仑赛临床生产成功率高达99%。

结合RELIANCE研究的数据，瑞基奥仑赛注射液作为中国产品，展现出了与在美国和欧盟获批的其他特异性CD19 CAR-T细胞产品相比类似的缓解率。同时，瑞基奥仑赛注射液的品质同样进行了提升——结构优化设计使得CAR-T细胞在患者体内扩增留存的时间更长，高质量制备、单次输注保障了患者的用药便利。

解决痛点，四大特质造福更多中国患者

对于中国R/R LBCL患者，瑞基奥仑赛注射液的获批可谓带来了全新的药物治疗选择，为国内淋巴瘤患者带来更多的机会和曙光，同时也是中国创新药取得里程碑式突破的范例。瑞基奥仑赛注射液的药物特点有望为国内患者打造全新的抗癌“利刃”：

• “量身定制”，打造“属于”国人的CAR-T产品：瑞基奥仑赛注射液虽以美国JUNO公司JCAR017工艺平台为基础，但进行了结构优化；上市研究RELIANCE也为目前中国最大规模的CAR-T产品研究。

• “攻坚克难”，为R/R LBCL患者带来新治疗选择：R/R LBCL终迎三线及以上标准疗法，瑞基奥仑赛注射液或能成为守住R/R LBCL继续进展的最后关口。

• “稳控长效”，快速缓解持续获益：瑞基奥仑赛注射液使得R/R LBCL首次达到CR的中位时间不到一个月，并且1年OS率超过70%，打破了R/R LBCL生存时间短的“禁锢”。

• “轻松治疗”，安全性佳：瑞基奥仑赛注射液3级及以上CRS和NT发生率分别为5.1%和3.4%，未发生药物相关性死亡事件。

除了LBCL外，瑞基奥仑赛注射液还计划用于治疗多种其他血液肿瘤，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等，期待更多临床研究的开展，更多临床数据的公布，希望瑞基奥仑赛注射液这一中国自主创新的CD19 CAR-T细胞产品能在更多血液肿瘤中“开花结果”。时值“十四五”规划开局之年，瑞基奥仑赛注射液的获批也将助力提升淋巴瘤诊疗水平，成为中国淋巴瘤患者生存困境破局之“钥”，加快推进“健康中国2030”建设！

参考文献：[1]Zhu J,et al.Clinical Response of CD19 CAR-T Cells(relmacabtagene autoleucel,relma-cel)in Adults with Heavily-Pre-Treated Relapsed/Refractory（r/r）Large B-Cell Lymphoma in China.ASH 2020.Abstracts 1186.[2]Kawalekar OU,et al.Immunity.2016;44(2):380-390.[3]Long AH,et al.Nat Med.2015;21(5):581-590.

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